2024年5月13日，我校生命科学学院教师吴志平博士团队（第一作者及通讯作者单位为中国计量大学）撰写的观点评述性文章“The quest for drug delivery holy grail”在线刊登于Science杂志网站的eLetters平台。

药物研发是一个复杂而耗时的过程，先导化合物发现和优化是其中的一个关键阶段。随着人工智能的快速发展，制药工业与学术界对于实现这一过程的智能化越来越感兴趣。然而，在该领域中，要获得高质量的训练数据和在未知的化学空间中搜索候选者仍然存在重大挑战。最近，美国麻省理工学院Brent A. Koscher 研究团队在这方面的研究取得了重大突破，2023年12月22日在Science杂志上发表题为 “Autonomous, multiproperty-driven molecular discovery: From predictions to measurements and back”的文章。

Brent A.Koscher 研究团队以化学合成大数据为基础，结合人工智能和现有自动化技术创造性地开发了一个高度智能化平台，并以设计具有指定特异性功能的染料分子结构为例，成功地验证了该平台的功能。该平台可以通过现有结构数据库的演绎分析来探索未知化学结构-性质空间，大大地拓宽了化学分子的设计空间；并通过实时合成目标分子，实时测定其性质，反馈优化设计，得到更接近于指定功能的化学分子，经多次迭代得到理想的候选物（先导物）。

此研究一经发表，便引起了吴志平博士研究团队的高度重视，经过详细研究后认为可以将Koscher平台的功能扩展到药物先导物的发现和优化（hit-to-lead）过程中，从而有可能引起先导药物智能化发现与优化革命性的突破。本文指出在新药研发过程中，潜在候选药物的理化性质和生物活性是药物发现的关键，这为其可能的靶点和机制以及是否具有进一步的开发价值提供了信息。通常，具有理想生物活性的候选药物是通过一系列结构优化实现的，中间化合物的数据是每一步的关键反馈。Koscher平台正具有实现此过程的潜在前景。不同于以往模型预测和有限的化学空间检索，该平台利用模块化方法结合机器学习（ML），允许整入新型技术设备模块来测定药物活性并可适应不同类型的新药研发。本文指出虽然药物活性的自动化测定的挑战性远高于染料分子性质的测定，但高效准确评估大量候选药物的高通量技术、模拟活生物体微环境并允许精确控制药物-生物分子相互作用的微流体芯片，以及为识别药物及其代谢物结构提供强大工具的尖端质谱技术和软件的快速进展为自动化优化筛选先导物提供了可靠的技术基础。

用于决策的人工智能是一个数据驱动的分析过程，在很大程度上取决于训练数据集的质量和数量。然而，包括化学和药物化学集在内的大多数流行数据库都是基于文献和专利积累的数据，缺乏低效、失败和非典型反应的相关数据。因为缺乏药物发现的负面数据包括对患者有不良反应或没有预期疗效的数据，药物开发人员发现很难准确评估与其产品相关的风险。功能强大的高通量数据（HTD）分析软件HiTEA与众不同之处在于其在HTD中提取负相关性的能力，而传统文献数据库往往缺乏这种能力。这在药物化学领域尤其有益，因为缺乏负面数据将大大限制药物开发人员深入了解化学空间。HiTEA的不断升级演化，可以从海量的数据中挖掘出合成特定类型药物最有效的试剂和合成条件，从而有可能大幅度提高成功率并降低成本。同时，强大的3D蛋白质形状预测工具AlphaFold的出现也为平台拓展到先导化合物的发现和优化提供了基础。因此，本文特别强调将HiTEA和AlphaFold等集成到Koscher平台中可以大幅度提高平台的性能。随着这些工具的集成，药物发现的“圣杯”触手可及。

注：《Science》eLetters栏目为电子版，主要刊登由《Science》编辑精选出的针对近期内发表于《Science》杂志论文所做的评论性文章，以促进全球科学交流。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi1407